Clinicopathological and Molecular Predictors for Disease Detection using [18F]FDG-PET Imagen Technique in patients with HER2-Positive Early Breast Cancer: A Sub-study of The Randomized PHERGain Trial

Abstract

Introducción En el estudio PHERGain (NCT03161353) se está evaluando la respuesta metabólica temprana al tratamiento en neoadyuvancia de trastuzumab-pertuzumab mediante tomografía por emisión de positrones con [18 Fluorina]Fluordeoxiglucosa ([18F]FDG-PET) con el objetivo de desescalar tratamiento. Se busca una oportunidad de reducir gradualmente la quimioterapia mediante una estrategia adaptada a la respuesta patológica y a la [18F]FDG-PET en cáncer de mama precoz HER2+. En el presente sub-estudio RESPONSE, se evaluaron los predictores clínico-patológicos y moleculares de la detección de la enfermedad mediante [18F]FDG-PET. Métodos Se evaluó la asociación entre el valor máximo estandarizado de captación (SUVmax) y las características clínico-patológicas en el momento del screening en todos los pacientes con un tamaño tumoral > 1,5cm mediante resonancia magnética nuclear (MRI). En dos cohortes apareadas de pacientes (descartados e incluidos en el estudio en base a los criterios de elegibilidad [18F]FDG-PET) también se compararon los niveles de linfocitos infiltrantes del estroma tumoral (TILs) y la expresión génica (mediante PAM50 y un panel de genes implicados en metabolismo tumoral [Vantage 3DTM]). El criterio PET [-] implicaba la ausencia de al menos 1 lesión en la mama con SUVmax ≥1,5 x media SUV del hígado +2 desviación estándar. Resultados En el screening del estudio PHERGain se incluyeron un total de 512 pacientes con cáncer de mama precoz HER2+; 75 (14,7%) de ellos no cumplieron el criterio de inclusión de al menos 1 lesión evaluable en la mama por [18F]FDG-PET. De este subestudio se excluyeron a 12 pacientes por un tamaño tumoral determinado por MRI ≤1,5 cm. La mediana de SUVmax en la situación basal fue 7,2 (rango, 1 -39,3). Entre todos los pacientes analizados, se observó una asociación entre el valor de SUVmax con un mayor tamaño tumoral, afectación ganglionar, estado de receptor hormonal negativo, mayor expresión de la proteína HER2, un alto índice de proliferación Ki67, y un grado histológico elevado (p<0,05). Las pacientes con criterios [18F]FDG-PET [-] presentaban un menor tamaño tumoral (p=0,014), sin afectación ganglionar y un grado histológico más bajo que las pacientes con criterios [18F]FDG-PET [+] (p<0,01). Aunque no se encontraron diferencias en los niveles de sTILs entre las 42 pacientes con criterios [18F]FDG-PET [-]/[+] incluidas en la comparación de cohortes apareadas (p=0,73), las pacientes con criterios [18F]FDG-PET [-] mostraron un menor riesgo de recurrencia (ROR) y una menor proporción del subtipo PAM50 HER2 enriquecido que las 11 pacientes con [18F]FDG-PET [+] (p<0,05). Se observaron diferencias en la expresión de genes implicados en el metabolismo del cáncer entre las pacientes con criterios [18F]FDG-PET [-] y [18F]FDG-PET [+]. Conclusiones Estos resultados ponen de manifiesto la heterogeneidad clínica, biológica y metabólica del cáncer de mama HER2+, lo que puede facilitar la selección de pacientes con este tipo de cáncer susceptibles de beneficiarse del [18F]FDG-PET como herramienta para guiar el tratamiento.

Introduction PHERGain study (NCT03161353) is assessing the early metabolic response by [18Fluorine]fluorodeoxyglucose-positron emission tomography ([18F]FDG-PET) to neoadjuvant treatment with trastuzumab-pertuzumab and seeking an opportunity of chemotherapy de-escalation using an [18F]FDG-PET and pathological response-adapted procedure in patients diagnosed with HER2+ early breast cancer (EBC). In the present RESPONSE sub-study, clinicopathological and molecular predictors of [18F]FDG-PET disease detection were evaluated. Methods The association between baseline maximum standardized uptake value (SUVmax) and clinicopathological characteristics was assessed at screening in the patients enrolled in PHERGAIN study with tumor larger than 1.5 cm in size determined by magnetic resonance imaging (MRI). Moreover, a matched comparison between patients who did and did not meet the [18F]FDG-PET eligibility criteria was performed to test the difference on the stromal tumor-infiltrating lymphocytes (sTILs) and gene expression analysis evaluated by PAM50 and Vantage 3DTM Cancer Metabolism Panel. PET[-] criteria implied not having any breast lesion with a SUVmax equal to or higher than 1.5 x liver SUVmean plus 2 standard deviation. Results A total of 512 patients with HER2+ EBC were screened in PHERGain study; 75 (14.7%) patients did not have at least ≥1 breast lesion evaluable by [18F]FDG-PET (inclusion criteria). Twelve patients with a tumor less than or equal to size ≤1.5 cm in size (MRI) were excluded from this sub-study. The baseline median SUVmax was 7.2 (range, 1 - 39.3). Overall, SUVmax was revealed to be associated with lymph node involvement, large tumor size, hormone receptor-negative status, increased Ki67 proliferation index, higher HER2 protein expression, and higher histological grade (p<0.05). Comparing the [18F]FDG-PET [+] patients with the [18F]FDG-PET[-] patients, the latter had smaller tumor size (p=0.014), did not have lymph node involvement and had lower histological grade (p<0.01). No difference in sTILs levels was observed among 42 matched [18F]FDG-PET criteria [-]/[+] patients (p=0.73); however a reduced risk of recurrence (ROR) and a lower proportion of PAM50 HER2-enriched subtype were detected in [18F]FDG-PET criteria [-] patients vs. [18F]FDG-PET [+] patients (p<0.05). Differences were also observed in expression of genes involved in cancer metabolism were observed between both groups of patients. Conclusions The results presented highlight the heterogeneity of clinical, biological, and metabolic characteristic of HER2+ breast cancer. These findings may help in the selection of HER2+ EBC patients most likely to achieve benefit from the [18F]FDG-PET imaging as a tool to guide treatment decision.