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Implicación del hallazgo de mutaciones en GATA5 y HCN4 en el seno de una familia con fibrilación auricular familiar
(2026) Fraile Sanz, Alfonso; García Cosío Mir, Francisco
Introducción:
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en la población y consTtuye un importante problema de salud pública debido a su elevada prevalencia y a su asociación con complicaciones. Su incidencia conTnúa en ascenso, favorecida por el envejecimiento poblacional, la mayor supervivencia de los pacientes con enfermedades cardiovasculares y la acumulación de factores de riesgo.
La suscepTbilidad a la FA es mulTfactorial y responde a la interacción entre mecanismos eléctricos, estructurales, neurohormonales, genéTcos y ambientales. Aunque se han descrito mutaciones de gran efecto en familias con agregación de casos, la mayor parte de la heredabilidad permanece sin explicar. En la presente Tesis Doctoral se analizó una familia española extensa en la que varios miembros presentaban FA de inicio precoz y sin cardiopaba estructural significaTva. El objeTvo era de idenTficar los condicionantes genéTcos subyacentes para relacionarlos con el fenoTpo de los portadores y realizar un estudio funcional de las variantes idenTficadas para describir el mecanismo por el cual se aumentaba el riesgo arrítmico.
Métodos:
Tras la idenTficación de los cuatro casos índice, se realizó un estudio clínico y genéTco en cascada que incluyó a 47 familiares que firmaron los correspondientes
consenTmientos informados. Se recogieron variables demográficas, antecedentes clínicos y de la exploración esica, ECG de 12 derivaciones, ecocardiograma y
monitorización Holter de larga duración mediante disposiTvos texTles portáTles.
En el ámbito molecular, se llevó a cabo secuenciación masiva del exoma completo, con un análisis bioinformáTco centrado en 110 genes relacionados con la aparición de
arritmias. Las variantes candidatas se filtraron según frecuencia poblacional y criterios de patogenicidad, y se confirmaron mediante secuenciación de Sanger y estudio de segregación familiar. Además, se aplicaron predictores in silico y análisis de dominios topológicos de asociación para valorar el posible impacto. Posteriormente se realizó un análisis funcional de las variantes seleccionadas.
El análisis estadísTco incluyó pruebas univariantes y mulTvariantes, modelos de regresión logísTca para explorar la asociación entre variantes y FA, y cálculos de Lod
Score para evaluar ligamiento genéTco.
Resultados:
Se idenTficaron dos variantes raras en heterocigosis comparTdas por los casos índice:
una variante en el gen HCN4 que codifica los canales Hcn4 p.P1163H y otra en la región intrónica (c.914-16C>T) del gen GATA5 que codifica el factor de transcripción GATA5.
Según los repositorios públicos la frecuencia poblacional de ambas es muy baja. El estudio de segregación reveló la existencia en la familia de portadores aislados de cada una de ellas y de nueve individuos portadores de ambas de forma simultánea. Este úlTmo grupo presentó una prevalencia significaTvamente mayor de FA (56 % frente a 0 % en los no portadores), incluso tras ajustar por edad, hipertensión y obesidad, con una
odds raTo de 32.7.
El gen HCN4 codifica el canal (Hcn4) responsable de la corriente If, fundamental para la generación espontánea (acTvidad automáTca) de potenciales de acción en el nodo sinusal. GATA5, por su parte, es un factor de transcripción esencial en el desarrollo
cardíaco y en la regulación de genes implicados en la conducción y excitabilidad
auricular, así como de microRNA críTcos como miR-1.
Desde el punto de vista clínico, los portadores de ambas variantes mostraron mayor frecuencia de extrasístoles auriculares, taquicardias auriculares no sostenidas y
extrasístoles ventriculares, además de una frecuencia cardiaca mínima algo inferior. En el ecocardiograma, se observaron signos discretos de remodelado auricular, mayor espesor septal y parámetros de función diastólica más desfavorables, si bien dentro de
la normalidad y probablemente influidos por la edad y las comorbilidades.
Los estudios funcionalesrealizados mediante la técnica del parche de membrana (patch clamp) demostraron que los canales formados por homotetrámeros de proteínas p.P1163H Hcn4 no eran capaces de generar corriente (IHcn4). Por tanto, la variante produce la pérdida de función de los canales. Sin embargo, la combinación de proteínas Hcn4 naTvas (WT) y p.P1163H (heterotetrámeros) generaba una IHcn4 idénTca a la
generada por los canales formados por homotetrámeros de proteínas WT. Estos sorprendentes resultados implican que la variante p.P1163H Hcn4 no produce un efecto
dominante negaTvo. La variante intrónica de GATA5 se localiza en una región reguladora con potencial para modular la expresión de genes diana y microRNA, incluido miR-1, lo que podría contribuir a un sustrato eléctrico más vulnerable.
Conclusiones:
Este trabajo describe por primera vez que la asociación entre dos variantes raras en los genes HCN4 y GATA5 produce un incremento significaTvo del riesgo de sufrir FA aislada en una familia española. Los hallazgos clínicos, electrocardiográficos y funcionales sugieren que la asociación de las variantes da lugar a un fenoTpo predominantemente eléctrico, sin evidencia de cardiopaba estructural primaria, pero con mayor acTvidad ectópica y remodelado auricular incipiente en los portadores de ambas variantes de forma simultánea. Sin embargo, los resultados no han permiTdo idenTficar el
mecanismo úlTmo por el cual se favorece la aparición de la arritmia.
Pese a las limitaciones inherentes a un tamaño muestral reducido y al uso de modelos celulares heterólogos, los resultados se alinean con un modelo acumulaTvo y
mulTfactorial de riesgo genéTco. En dicho modelo, variantes raras, comunes y de riesgo intermedio, en interacción con factores clínicos y ambientales, superan de forma
conjunta el umbral de suscepTbilidad lo que precipita la FA.
Psicofisiología del estrés aplicado a contextos educativos
(2026) Benítez Agudelo, Juan Camilo; Clemente Suárez, Vicente Javier
La interacción entre el estrés académico, las respuestas psicofisiológicas y el rendimiento académico constituye un eje central de investigación en la educación
superior, dada su influencia directa sobre el bienestar emocional, la regulación autonómica y los procesos de aprendizaje. El estrés académico puede comprometer la
salud psicológica y fisiológica de los estudiantes; sin embargo, factores individuales, dinámicas temporales y estrategias de intervención específicas pueden modular estas respuestas y favorecer la adaptación. Esta tesis doctoral examina estos fenómenos en contextos universitarios, con un enfoque integrador que combina diferencias de género, cambios longitudinales a lo largo del semestre académico y los efectos de una intervención basada en mindfulness sobre la autorregulación psicofisiológica.
En el contexto educativo, el estrés académico emerge como un fenómeno multidimensional que involucra componentes emocionales, conductuales y
autonómicos. Los estudios transversales incluidos en esta tesis evidencian diferencias sistemáticas entre hombres y mujeres en indicadores psicológicos de estrés, ansiedad y rasgos de personalidad, mientras que las medidas fisiológicas, particularmente la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV), muestran patrones más sutiles de diferenciación. Estos hallazgos sugieren una mayor carga emocional del estrés en mujeres, sin que ello se traduzca necesariamente en un menor rendimiento académico, lo que apunta a la presencia de estrategias compensatorias y mecanismos adaptativos
en el contexto universitario.
Desde una perspectiva longitudinal, esta tesis analiza la evolución del estrés académico a lo largo de un semestre, revelando un deterioro progresivo del bienestar psicológico, la calidad del sueño y la flexibilidad psicológica, acompañado de alteraciones en la regulación autonómica. Paradójicamente, estos cambios coexisten con una mejora moderada del rendimiento académico, lo que sugiere que los estudiantes tienden a priorizar las demandas académicas a expensas de su salud psicofisiológica. Estos resultados resaltan la necesidad de abordar el estrés académico no solo como un estado
transitorio, sino como un proceso dinámico con implicaciones acumulativas para la salud y el aprendizaje.
Adicionalmente, la tesis evalúa los efectos de una intervención basada en mindfulness de 13 semanas sobre variables psicológicas, conductuales y autonómicas. Los resultados muestran mejoras selectivas en la regulación emocional, la flexibilidad psicológica y la percepción de soledad, así como patrones favorables de modulación autonómica, aunque con efectos limitados sobre el estrés percibido, el sueño y el rendimiento académico. Estos hallazgos respaldan un modelo psicobiológico en el que el mindfulness actúa como facilitador de la autorregulación emocional y autonómica, contribuyendo a la resiliencia en contextos educativos exigentes.
En conjunto, los estudios que componen esta tesis integran evidencia transversal, longitudinal y cuasiexperimental para ofrecer una comprensión amplia del estrés
académico como un fenómeno psicofisiológico complejo. Los resultados subrayan la importancia de enfoques neuroeducativos y preventivos que incorporen la evaluación de marcadores fisiológicos, el monitoreo del bienestar psicológico y la implementación de intervenciones basadas en la evidencia. Esta perspectiva integradora proporciona fundamentos científicos para el diseño de estrategias institucionales orientadas a promover la salud, la resiliencia y el rendimiento académico sostenible en la educación superior.
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