Incidencia de enfermedad aguda y seroprevalencia por SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades inmunomediadas y terapias con fármacos biológicos y sintéticos dirigidos. Acrónimo: BIOCOVID

Abstract

Antecedentes y objetivos: En enero del 2020, tras la llegada de la pandemia por el Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV- 2), se desconocía la evolución que podían tener los pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) tratados con inmunosupresores al entrar en contacto con el virus. Se conoce, extrapolando de otras enfermedades infecciosas, que este grupo de pacientes es especialmente vulnerable a las infecciones, tanto por su enfermedad de base como por los tratamientos que reciben. El objetivo de esta tesis doctoral es evaluar la incidencia de infección por SARS CoV-2 en pacientes con IMID, tratados con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) biológicos (FAMEb) o sintéticos dirigidos (FAMEsd). Además, determinamos si el tipo de IMID, o los diversos tratamientos que reciben, podrían tener una influencia en la incidencia y evolución de la infección por la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID 19). Asimismo, otro de los objetivos del estudio es analizar la seroprevalencia del SARS-CoV-2 en los pacientes con IMID frente a un grupo de sujetos sin IMID, y ver la influencia de los tratamientos recibidos en la seroprevalencia de SARS-CoV-2 entre los pacientes con IMID. Finalmente, tras el descubrimiento y la incorporación de las vacunas frente al SARS-CoV-2 en pacientes con IMID, se determina cuál es la perspectiva de estos pacientes en cuanto a su percepción de protección que ofrecen las vacunas en su vida cotidiana. Métodos: Esta tesis doctoral se constituye de cuatro artículos publicados. En el primer artículo realizamos un estudio observacional ambispectivo para determinar la incidencia de la COVID-19 en pacientes con IMID. El segundo y tercer artículo fueron estudios observacionales transversales de análisis de prevalencia analítica. En el segundo se evalúa la seroprevalencia del SARS-CoV-2 entre los pacientes con IMID y sujetos sin estas enfermedades. En el tercer trabajo se determina si existe algún fármaco específico en los pacientes con IMID que tuviera influencia en esta seroprevalencia frente al SARS-CoV-2. Finalmente, para el último artículo, se diseña un estudio observacional, descriptivo, ambispectivo y transversal, utilizando un cuestionario de respuestas de los pacientes recogido en las consultas de reumatología. Resultados: La incidencia acumulada de COVID-19 definitivo (pacientes con síntomas característicos de la infección y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del SARS-CoV-2 positivo) encontrada en 902 pacientes con IMID en tratamientos con FAMEb o FAMEsd, del estudio denominado fármacos biológicos en la infección por COVID (BIOCOVID), fue del 1,2% (similar a la población general en aquel entonces). Los pacientes tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) tenían mayor probabilidad de presentar COVID 19 (odds ratio: 2,308; p < 0,001). Los pacientes en terapias anti–células B (rituximab y belimumab) presentaron una menor incidencia de infecciones (p = 0,046). Se observaron bajas tasas de hospitalización, neumonía, muertes o trombosis, y hasta el 94,3% de los pacientes se recuperaron. Posteriormente, se evaluó la seroprevalencia del SARS-CoV-2 en 550 pacientes con IMID con diversos tratamientos y se comparó con 550 sujetos sin IMID. Se observó una seroprevalencia de 16% (88/550) en los pacientes con IMID, frente a 19,3% (106/550) en el grupo de sujetos sin IMID, sin significación estadística. Al comparar la seroprevalencia en la población de los pacientes con IMID bajo diversos tratamientos con la de los sujetos sin IMID, se observó una menor seroprevalencia en los pacientes que reciben metotrexato (MTX) como tratamiento concomitante a su FAMEb, (OR 0,432 [IC 95% 0,223-0,835]). Con el resto de los tratamientos no encontramos diferencias significativas en la seroprevalencia entre ambas poblaciones. Dentro del grupo de 550 pacientes con IMID en tratamientos con FAMEb, FAMEsd o FAME convencionales sintéticos (FAMEcs), se analizó el impacto de dichos fármacos en la influencia de la seroprevalencia del SARS-CoV-2. Los pacientes que recibieron terapia con inhibidores del TNFα presentaron mayor seroprevalencia frente al resto de FAMEb y FAMEsd (OR: 1,792 [IC 95%: 1,088- 2,951]; p = 0,021). Los pacientes que recibían terapia concomitante con FAMEb asociado a un FAMEcs, presentaron una menor seroprevalencia que los tratados con FAMEb en monoterapia. Específicamente, el grupo tratado con inhibidores del TNFα y MTX asociado, presentaron una menor seroprevalencia que los que recibían inhibidores del TNFα en monoterapia: 10,1 vs 24,1% (OR: 0,355 [IC 95%: 0,165-0,764]; p = 0,006). Posterior a la aparición de las vacunas, comparando entre los pacientes que acuden a las consultas de reumatología (con y sin IMID), la proporción de pacientes que se sentían protegidos o muy protegidos fue significativamente menor en el grupo sin IMID (63,9 %) que en los pacientes con IMID tratados con FAMEcs (87,5 %) o con FAMEb [excluyendo inhibidores de CD-20 (rituximab)] y FAMEsd (82,1 %) (p < 0,001 y p = 0,011, respectivamente). Conclusiones: La incidencia de la COVID-19 es similar entre los pacientes con IMID tratados con fármacos inmunomoduladores en comparación con la población general. En nuestro trabajo no encontramos diferencia en la seroprevalencia de los pacientes con IMID frente a sujetos sin IMID. Al analizar los diferentes tipos de fármacos en los pacientes con IMID, existe una menor seroprevalencia en los pacientes que reciben MTX asociado a inhibidores del TNFα, no así con los tratados con inhibidores del TNFα en monoterapia. Respecto a la vacunación frente a la COVID-19, los pacientes con IMID que se encuentran con terapias inmunosupresoras se sienten más protegidos con las vacunas que los pacientes sin IMID.

Background and objective: In January 2020, following the arrival of the Coronavirus 2 of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV-2) pandemic, the progression of immune mediated inflammatory disease (IMID) patients treated with immunosuppressants upon contact to the virus was unknown. Based on other infectious diseases, this group of patients is known to be particularly vulnerable to infections, both due to their underlying disease and the treatments they receive. The aim of this doctoral thesis is to evaluate the incidence of SARS-CoV-2 infection in patients with IMID treated with biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) or targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs). Additionally, we determined whether the type of IMID or the various treatments they received could influence the incidence and progression of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Another objective is to analyze the SARS-CoV-2 seroprevalence in patients with IMID compared to a group of individuals without IMID, and assess the influence of the treatments on the seroprevalence of SARS-CoV-2 among IMID patients. Finally, following the introduction of SARS-CoV-2 vaccines in IMID patients, we examine these patients’ perspectives on the protection vaccines offer in their daily lives. Methods: This doctoral thesis is based on four published articles. In the first article, we conducted an ambispective observational study to determine the incidence of COVID-19 in IMID patients. The second and third articles were cross-sectional observational studies analyzing analytical prevalence. The second evaluates SARS-CoV-2 seroprevalence between IMID patients and individuals without such diseases. The third investigates whether any specific drug among IMID patients influenced this seroprevalence. Finally, the last article is based on a descriptive, ambispective, cross-sectional observational study using a patient questionnaire collected during rheumatology consultations. Results: The cumulative incidence of confirmed COVID-19 (defined as patients with characteristic symptoms of infection and a positive SARS-CoV-2 PCR test) among 902 IMID patients treated with bDMARDs or tsDMARDs, in a study called biological drugs in COVID infection (BIOCOVID), was 1.2%, similar to the general population at the time. Patients treated with tumor necrosis factor alpha (TNFα) inhibitors had a higher likelihood of developing COVID-19 (odds ratio: 2.308; p < 0.001). Patients receiving anti–B cell therapies (rituximab and belimumab) showed a lower incidence of infections (p = 0.046). There were low rates of hospitalization, pneumonia, death, or thrombosis, and up to 94.3% of patients recovered. Subsequently, SARS-CoV-2 seroprevalence was evaluated in 550 IMID patients with various treatments and compared with 550 individuals without IMID. Seroprevalence was 16% (88/550) among IMID patients and 19.3% (106/550) in non-IMID individuals, with no statistical significance. Comparing seroprevalence among IMID patients under different treatments with that of non-IMID individuals, a lower seroprevalence was observed in those receiving methotrexate (MTX) in combination with bDMARDs (OR 0.432 [95% CI 0.223– 0.835]). For the remaining treatments, no significant differences in seroprevalence were found between the populations. Within the group of 550 IMID patients treated with bDMARDs, tsDMARDs, or conventional synthetic DMARDs (csDMARDs), the impact of these drugs on SARS-CoV-2 seroprevalence was analyzed. Patients receiving TNFα inhibitors showed higher seroprevalence than those treated with other bDMARDs or tsDMARDs (OR: 1.792 [95% CI: 1.088–2.951]; p = 0.021). Patients on combination therapy with bDMARDs and csDMARDs had lower seroprevalence compared to those on bDMARD monotherapy. Specifically, those on TNFα inhibitors in combination with MTX had lower seroprevalence than those receiving TNFα inhibitor monotherapy: 10.1% vs. 24.1% (OR: 0.355 [95% CI: 0.165–0.764]; p = 0.006). Following the introduction of the vaccines, when comparing patients attending rheumatology clinics (with and without IMID), the proportion of patients who felt protected or very protected was significantly lower in the non-IMID group (63.9%) than in IMID patients treated with csDMARDs (87.5%) or with bDMARDs [excluding CD-20 inhibitors (rituximab)] and tsDMARDs (82.1%) (p < 0.001 and p = 0.011, respectively). Conclusions: The incidence of COVID-19 among IMID patients treated with immunomodulatory drugs is similar to that of the general population. In our study, we did not find differences in SARS-CoV-2 seroprevalence between IMID patients and non-IMID individuals. When analyzing drug types among IMID patients, those treated with MTX in combination with TNFα inhibitors had lower seroprevalence, unlike patients on TNFα inhibitor monotherapy. Regarding COVID-19 vaccination, IMID patients receiving immunosuppressive therapy felt more protected by the vaccines than those without IMID.