Efecto de la denervación arterial pulmonar en un modelo experimental traslacional de hipertensión pulmonar postcapilar crónica

Abstract

Antecedentes y objetivos: La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad de prevalencia elevada y con escasas alternativas terapéuticas, limitadas casi exclusivamente a los subgrupos 1 y 4. La HP crónica se asocia con un aumento del tono simpático, lo que conlleva efectos hemodinámicos y remodelado vascular adverso a nivel pulmonar. Evidencia experimental muy reciente sugiere que la denervación de la arteria pulmonar (DNV-AP) podría ser una terapia potencialmente eficaz en la HP, pero todavía existen muchas dudas acerca del mecanismo a través del cual podría ejercer su potencial efecto beneficioso y, sobre todo, de su acción en la HP crónica. Nuestro objetivo fue llevar a cabo un estudio del efecto de la DNV-AP utilizando dos abordajes quirúrgicos diferentes (mediante sección y reanastomosis de la arteria pulmonar y aplicación directa externa de pinzas de radiofrecuencia) en un modelo traslacional porcino de HP crónica postcapilar, estudiando sus efectos sobre la hemodinámica pulmonar y el remodelado ventricular a medio y largo plazo. En segundo lugar, nos propusimos analizar la factibilidad y eficacia en cuanto a interrupción de la inervación, de la DNV-AP percutánea con catéter de radiofrecuencia intravascular. Métodos y resultados: Se incluyó a un total de 49 cerdos. Dieciseis cerdos con HP crónica postcapilar (inducida mediante un banding quirúrgico del confluente venoso pulmonar inferior) se aleatorizaron a DNV-AP quirúrgica (mediante sección y reanastomosis de la rama arterial pulmonar izquierda) o procedimiento control (sham) y fueron evaluados en situación basal y a los 2 meses de la cirugía con cateterismo cardíaco derecho (CCD) y resonancia magnética cardíaca (RMC) [subestudio 1]. De forma similar, 19 cerdos con HP crónica postcapilar fueron aleatorizados a DNV-AP con pinzas de radiofrecuencia del tronco arterial pulmonar y ambas ramas o cirugía control. Estos animales fueron evaluados mediante CCD y RMC en

situación basal y a los 2 y 3 meses postprocedimiento, análisis sanguíneo e histología al completar el protocolo [subestudio 2]. Para estudio del efecto hemodinámico y sobre el remodelado biventricular a largo plazo de la DNV-AP con pinzas de radiofrecuencia, empleamos un grupo adicional de 8 cerdos con HP crónica postcapilar aleatorizados a DNV-AP con pinzas de radiofrecuencia o procedimiento control y evaluados con CCD y RMC en situación basal y a los 4 y 6 meses postprocedimiento [subestudio 3]. Por último, se realizó DNV-AP percutánea a 6 animales sanos para comparar la lesión generada a nivel de la AP con el catéter intravascular vs. las pinzas de radiofrecuencia [subestudio 4]. Ocho animales completaron el seguimiento en el subestudio 1 (4 DNV-AP quirúrgica y 4 controles). Encontramos una elevación significativa de la presión arterial pulmonar (PAP) media en el brazo DNV-AP a los 2 meses de la intervención (valores medianos de 39,0 vs. 32,0 mmHg en DNV-AP vs. controles, p=0,029), sin cambios significativos en el resto de los parámetros hemodinámicos o de RMC. En el subestudio 2, doce animales (6 DNV-AP con pinzas y 6 controles) completaron el protocolo. La severidad hemodinámica de la HP no fue significativamente diferente entre ambos grupos en situación basal (valores medianos de PAP media 32,0 vs. 27,5 mmHg, P=0,394 y resistencia vascular pulmonar [RVP] indexada de 5,9 vs. 4,7 UW.m 2, p=0,394 para los grupos DNV-AP y control respectivamente) y tampoco en ninguno de los seguimientos (PAP media de 35,0 vs. 35,0 mmHg, p=0,236 y RVP indexada de 8,3 vs. 6,7 UW.m2, p=0,477 al final del seguimiento en los grupos DNV-AP/control). La DNV-AP con pinzas tampoco se asoció a ningún beneficio en términos de remodelado o función de ventrículo derecho (VD) mediante RMC e histología. En el subestudio 3, el efecto de la DNV- AP con pinzas fue neutro en términos hemodinámicos y de remodelado biventricular a largo plazo. En el subestudio 4, la lesión producida con las pinzas de radiofrecuencia fue completa y transmural mientras que con la DNV-AP percutánea solo se observó un daño focal de las fibras nerviosas adventiciales. Conclusión: En un modelo traslacional de HP crónica postcapilar, la DNV-AP quirúrgica o mediante pinzas de radiofrecuencia no se asoció con mejoría hemodinámica o sobre el remodelado biventricular a medio ni a largo plazo. Un abordaje percutáneo con catéter intravascular es factible, pero produce solo una DNV-AP incompleta. Más estudios que evalúen el efecto de esta terapia en la HP crónica, especialmente en la HP postcapilar, son necesarios antes de continuar aplicándola en pacientes. [Resumen Teseo]