Pembrolizumab plus tocilizumab for the treatment of high-risk hospitalized patients with COVID-19 (COPERNICO): A proof-of-concept randomized phase II trial

Abstract

Introducción Niveles altos de la citoquina proinflamatoria IL-6 se correlacionan con el agotamiento de los linfocitos y los casos de COVID-19 grave. Nuestra hipótesis es que el anticuerpo anti-receptor IL6 Tocilizumab (T) combinado con el anticuerpo anti-PD-1 Pembrolizumab (P) podría interrumpir la hiperinflamación y restaurar la inmunocompetencia celular. objetivos Evaluar la eficacia y la seguridad de P+T en pacientes de alto riesgo hospitalizados con neumonía por COVID-19 que aún no estaban en ventilación mecánica. Métodos Ensayo clínico fase 2 aleatorizado, controlado, abierto en pacientes con infección por el virus SARS CoV-2, linfocitos inferior/igual a 0,8x106 /mL, SpO2 inferior/igual a 92%, y superior/igual a 1 de los siguientes signos: aumento de ferritina, IL-6, dímero D, proteína C reactiva, lactato deshidrogenasa, tasa de sedimentación de eritrocitos o sin mejoría clínica en 48 horas tras un esquema basado en T. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1 ratio) a recibir P (200 mg) + T (8 mg/kg) + tratamiento estándar (SOC) o SOC. El objetivo principal fue el periodo de hospitalización desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria. Se asumió unos errores α del 10% y β del 20% (24 pacientes). Resultados Doce pacientes fueron aleatorizados (7 pacientes a P+T, 5 pacientes a SOC), la mediana de edad fue 66,4 años, y 75% eran hombres. La mediana de tiempo hasta el alta hospitalaria fue de 10 días en el grupo P+T y de 47,5 días en el grupo SOC (HR, 4,9; P=0,03), cumpliendo el objetivo principal del análisis intermedio. Se produjo la muerte en 1 (14.3%) paciente en el grupo P+T el día 57 debido a miositis, y 2 (40%) muertes en el grupo SOC durante los primeros 24 días debido a la neumonía por COVID-19 (Hazard ratio [HR] = 0,24; P-valor = 0,2). Conclusiones En los pacientes hospitalizados de alto riesgo con neumonía por COVID-19, P+T redujo el periodo de hospitalización, lo que apoya una investigación clínica adicional.Introduction High levels of pro-inflammatory cytokine IL-6 show a correlation with the functional exhaustion of lymphocytes and cases of severe COVID-19. We hypothesized that tocilizumab (T), an anti-IL6 receptor antibody, in combination with pembrolizumab (P), an immune-activating anti–PD-1 antibody, might disrupt the hyperinflammation and reestablish the cellular immunocompetence. Objectives Assess the efficacy and safety of P+T combination as treatment option for high-risk hospitalized patients with COVID-19 pneumonia who did not require yet mechanical ventilation. Methods Phase II, randomized, open-label, controlled, trial carried out in patients with infection caused by SARS-CoV-2, SpO2 ≤ 92%, ≤ 0.8x106 lymphocytes /mL, and at least one of the following manifestations: increased IL-6, ferritin, D-dimer, lactate dehydrogenase (LDH), C-reactive protein, or erythrocyte sedimentation rate; or absence of clinical improvement within 48 hours after receiving a treatment based on T. Patients were randomized (2:1) to receive T (8 mg/kg) + P (200 mg) + standard of care (SOC) combination or SOC. The primary endpoint of the study was the period of hospitalization from randomization to discharge of the hospital. The study assumed a 10% α and 20% β errors (n=24 patients). Results Twelve patients were randomized (P+T, n=7, SOC, n=5), 66.4 years. The median age of included patients was 66.4 years; 25% were female. The trial met its primary endpoint at this interim analysis: median time to discharge of the hospital 10 days in the P+T arm and 47.5 days in the SOC arm (HR, 4.9; P=0.03). One (14.3%) death was reported in the P + T arm on day 57 due to myositis and 2 (40%) deaths in the SOC arm during the first 24 days due to pneumonia caused by COVID-19 (HR, 0.24; P=0.2). Conclusions P+T combination reduces the time of hospitalization in high-risk hospitalized patients with pneumonia caused by COVID-19, promoting more clinical research.