Papel de los anticuerpos beta2-glicoproteína I circulantes en pacientes con enfermedad arterial periférica en la modulación de un genotipo endotelial pro-aterogénico

Abstract

La enfermedad arterial periférica (EAP) es una enfermedad arterial inflamatoria crónica que se inicia con la pérdida de las funciones homeostáticas del endotelio. Esta disfunción endotelial se ha asociado con una disminución de la bioactividad del óxido nítrico (NO). En este contexto, los anticuerpos anti-beta2-glicoproteína I (ABGPI) se encuentran elevados en la EAP e inducen una sobreexpresión de moléculas de adhesión y de citoquinas proinflamatorias por el endotelio. El patrón de activación endotelial sustentado por los ABGPIs es similar al obtenido tras la activación de los receptores Toll-Like (TLR) del sistema inmune. Los subtipos TLR2 y TLR4 se han asociado de forma consistente con la aterosclerosis. El objetivo principal de esta tesis es el de investigar una hipotética asociación entre los títulos de ABGPI y la expresión génica de los receptores pro-aterogénicos TLR2 y TLR4 del sistema inmune presentes en las células endoteliales, tras la exposición de un cultivo celular a suero de pacientes con EAP seropositivos para ABGPI. Métodos: Compendio de cinco artículos originales. Los tres primeros estudios fueron observacionales y se realizaron en humanos. Su objetivo fue el de identificar una eventual relación entre los ABGPIs circulantes y los eventos patogénicos primarios de la EAP. Se incluyeron pacientes con EAP y sujetos sanos control pareados con los casos. Se determinó la dilatación braquial mediada por flujo (DBMF) como estimador de la función endotelial. El metabolismo del NO fue evaluado a través de la determinación de los niveles de nitritos plasmáticos. Se midieron los niveles de proteína c-reactiva y el recuento de células blancas periféricas. Los ABGPIs fueron detectados en suero mediante inmunofluorescencia indirecta. Los dos últimos estudios fueron experimentales y se llevaron a cabo usando suero humano no fraccionado y un cultivo de células endoteliales de aorta humana. El objetivo de estos estudios fue el de investigar una posible relación entre los títulos de ABGPI y la expresión génica de los receptores pro-aterogénicos TLR2-TLR4 y de sus efectores intracelulares MyD88-IRAK1, tras la estimulación del cultivo celular con suero de pacientes con EAP seropositivos para el autoanticuerpo. Resultados: En los estudios en humanos se observó que los títulos de ABGPIs circulantes se encuentran elevados en pacientes con EAP. Los títulos de ABGPI se asociaron con una menor DBMF y con unos mayores niveles de nitritos plasmáticos y de proteína c-reactiva. El recuento de monocitos fue mayor en pacientes con altos títulos de ABGPI. Los estudios realizados en cultivo celular demostraron que la estimulación de células endoteliales sanas con suero humano seropositivo para ABGPI obtenido de pacientes con EAP, induce un aumento de la expresión génica del receptor TLR4 y de su molécula de señalización celular MyD88 por las células endoteliales. Conclusiones: Los ABGPIs circulantes se encuentran elevados en pacientes con EAP y se asocian con la disfunción endotelial, la alteración del metabolismo del NO y el proceso inflamatorio que acontece desde las fases iniciales de la enfermedad. Además, la actividad transcripcional de TLR4 y de su proteína de diferenciación mieloide (MyD88) en el cultivo de células endoteliales se relaciona con los títulos de los ABGPIs presentes en el suero de los pacientes con EAP. Estos hallazgos sugieren una novedosa vía de activación de la aterosclerosis en pacientes con EAP. [Resumen Teseo]